In het midden van de 21e eeuw is de mensheid begonnen met het koloniseren van andere werelden. Op een bepaald moment stuiten ze bij hun ontdekkingsreizen op een buitenaardse levensvorm. Deze zogenaamde Chigs roeien twee koloniën van de Aarde volledig uit, waarna de er op afgestuurde Aardse ruimtevloot volledig verslagen wordt. Piloten in opleiding en net afgestudeerde kadetten worden daarna de ruimte ingestuurd. Het verhaal concentreert zich om enkele van deze jonge ruimtemariniers. Deze groep, de Wildcards, wordt gevolgd vanaf het moment dat ze in dienst komen. Ze worden uitgezonden voor infanterietaken op buitenaardse planeten en als aanvalspiloot in hun SA-43 'Hammerhead' ruimtejagers. Uiteindelijk groeien ze uit tot één van de beste ruimte-eskadrons van de ruimtevloot der verenigde Aarde.
Een bijzonder aspect van Space: Above and Beyond is de aanwezigheid van twee minderwaardige rassen: de Silicates en de Invitro's. De Silicates zijn androïde robots met kunstmatige intelligentie, ontwikkeld door de mensen om als soldaten te worden ingezet. Zij kwamen in opstand en voeren nu een guerrilla-oorlog met de mensen. De Invitro's zijn gekweekte mensen, gemaakt als vervanging voor de Silicates. Maar zij bleken weinig effectieve vechters, omdat ze geen verbondenheid met andere mensen of met hun land voelden. Zowel de Silicates als de InVitro's werden daarom door een groot deel van de mensheid als minderwaardig besch